Farmacotherapeutische actualiteit
Farmacotherapeutisch Bijblijven 18 september 2013
L.M. Van Bortel, M. Petrovic en P. De Paepe
Heymans Instituut voor Farmacologie, Universiteit Gent

Nieuwe geneesmiddelen
Pepermuntolie (Tempocol®) was reeds te koop als voedingssupplement. Het is nu geregistreerd als geneesmiddel onder de vorm van maagsapresistente capsules voor de behandeling van lichte maagdarmspasmen, flatulentie en buikpijn. De capsules bevatten 182 mg pepermuntolie. De dosering voor kinderen van 8 tot 12 jaar bedraagt 3x daags 1 capsule; voor kinderen ouder dan 12 jaar en volwassenen is de dosering 1 à 2 capsules 1 tot 3x daags. De aanbevolen behandelingsduur is 2 tot 4 weken, met een maximum van 3 maanden. De belangrijkste bijwerkingen zijn hoofdpijn, brandend maagzuur, brandend gevoel perianaal en monddroogte. Zelden zijn allergische reacties tot anafylactische shock beschreven. De evidentie voor een gunstig effect bij prikkelbare darmsyndroom is eerder zwak. (1)
Pravafenix® is een combinatiepreparaat dat 40 mg pravastatine en 160 mg fenofibraat bevat. Het wordt voorgesteld voor de behandeling van patiënten met gemengde dislipidemie met verhoogde triglyceriden of verlaagd HDL cholesterol waarvan het LDL cholesterol met 40 mg pravastatine onder controle is. De dosering is 1 capsule per dag. De bijwerkingen zijn die van de afzonderlijke bestanddelen, maar met een verhoogd risico op spiertoxiciteit. Het combinatiepreparaat heeft een goed effect op de lipidenstoornis. Gegevens over een effect op de harde eindpunten ontbreken. Tevens is het nog onduidelijk of een daling van hypertriglyceridemie een effect heeft op de harde eindpunten. (1)      
Rifaximine (Targaxan®) is een antibioticum behorend tot de rifampicinegroep, dat niet in de darm wordt geresorbeerd. Het werkt op de darmflora met verlaging van de productie van ammoniak. Het wordt voorgesteld als behandeling van hepatische encefalopathie bij patiënten die niet voldoende reageren op andere behandelingen of bij wie andere behandelingen gecontraïndiceerd zijn. De dosering bedraagt 1 tablet à 550 mg 2 maal daags. De belangrijkste bijwerkingen zijn perifeer oedeem, ascites, anemie, arthralgieën, koorts en vertigo. Ook werd diarree door Clostridium difficile beschreven (2) 
Ulipristal is een selectieve progesteronreceptormodulator, die als tablet van 30 mg onder de naam Ellaone® reeds enkele jaren op de markt is. Nu is ulipristal ook als 5 mg tablet onder de naam Esmya® geregistreerd voor de preoperatieve behandeling van matig tot ernstige symptomen van benigne uterusfibromen bij premenopauzale vrouwen. De dosering is 1x daags 5 mg gedurende maximaal 3 maanden. Ongewenste effecten zijn amenorree, verdikking van het endometrium, borstpijn en gastro-intestinale stoornissen. De doeltreffendheid van ulipristal op bloedingen blijkt gelijk aan die van het gonadoreline analoog leuproreline (Lucrin®, Depo-Eligard®). Ook werd met ulipristal een lichte afname van fibromen gevonden versus placebo. Er zijn echter geen bewijzen voor een verminderd operatief risico door preoperatieve behandeling met ulipristal. Ook zijn ongewenste effecten op de langere termijn niet bekend. Ulipristal is een substraat voor CYP3A4 met mogelijkheid tot interacties. Hiervoor wordt verwezen naar tabel 1b in de inleiding van het gecommentarieerd geneesmiddelenrepertorium. (3, 4)  
Brentuximab vedotine (Adcetris®) is een ‘antilichaam-geneesmiddel’ conjugaat. Het bestaat uit een monoklonaal antilichaam tegen het CD30-antigeen waaraan het antimitoticum monomethyl auristin E werd gekoppeld. Het CD30 antigeen komt tot expressie op het oppervlak van maligne lymfocyten bij ziekte van Hodgkin en het anaplastisch grootcellig lymfoom. Door binding van het antilichaam op het antigeen wordt verwacht dat de concentratie van het antimitoticum ter hoogte van de tumorcellen veel hoger zal zijn dan in de rest van het lichaam, wat tot minder bijwerkingen kan leiden. Het geneesmiddel is geïndiceerd als 2de lijnsbehandeling van de ziekte van Hodgkin en anaplastisch grootcellig lymfoom. De voornaamste bijwerkingen zijn leuko-encefalopathie, perifere neuropathie, hematologische stoornissen en Stevens-Johnsonsyndroom. (5, 6)
Crizotinib (Xalkori®) is een proteïnekinaseremmer die voorgesteld wordt voor de behandeling van bepaalde gevallen van gevorderd kleincellig longcarcinoom. De voornaamste ongewenste effecten zijn verlenging van het QT-interval, hepatotoxiciteit, interstitiële pneumonie, visusstoornissen, en neuropathie. (5)
Methylthioniniumchloride of methyleenblauw is in een 5 mg/ml oplossing voor intraveneus gebruik geregistreerd onder de naam Proveblue®. Het is geïndiceerd als antidotum voor de behandeling van methemoglobinemie door geneesmiddelen of chemische producten (waaronder bepaalde antibiotica, lokale anesthetica en nitraten). Het traag intraveneus gebruik van methyleenblauw is voorbehouden voor hospitaalgebruik en noodsituaties. De voornaamste ongewenste effecten zijn: nausea, buikpijn, hoofdpijn, vertigo, hyperhydrosis, cardiovasculaire stoornissen, dyspneu, en verwardheid. (5, 7) 
Aflibercept (Eylea®) is een vasculaire endotheliale groeifactor (VEGF)-inhibitor die voorgesteld wordt voor de behandeling van leeftijdsgebonden macula degeneratie. Andere VEGF-inhibitoren voor deze indicatie zijn ranibizumab (Lucentis®) en pegaptanib (Macugen®). Het geneesmiddel wordt intravitreaal toegediend, de eerste 3 maanden maandelijks en daarna 1x per 8 weken. Het effect van het geneesmiddel is niet beter dan ranibizumab, dat als standaard geldt. Mogelijk heeft het een voordeel omdat het in tegenstelling tot de standaardtherapie na 3 maanden slechts om de 8 weken dient te worden toegediend. De voornaamste bijwerkingen zijn cardiovasculaire stoornissen en bijwerkingen ten gevolge van de injectieprocedure zoals traumatisch cataract, infectie en retinaloslating of scheur. (2) 

Teruggetrokken geneesmiddelen
Prunasine® op basis van Cassia senna, een anthrachinon laxativum verdween van de markt. (2)
Tetrazepam (Epsipam®, Myolastan®) is sedert 1 september 2013 uit de handel na negatieve baten/risico analyse. Enerzijds was de doeltreffendheid bij spiercontractuur onvoldoende bewezen, en anderzijds waren er ten opzichte van andere benzodiazepines meer meldingen van ernstige huidreacties waaronder volgende syndromen: Stevens-Johnson, Lyell en DRESS (Drug Rash with Eosinophilia and Systemic Symptoms) (5, 8, 9).
Ketoconazole was het eerste geneesmiddel voor de behandeling van systemische schimmelinfecties. Ondanks het hoge risico op levertoxiciteit met soms lethale afloop werd het indertijd versneld goedgekeurd omdat er geen alternatieve geneesmiddelen waren. Nu er wel veiliger alternatieve antischimmelpreparaten op de markt zijn worden na evaluatie van de EMA (European Medicines Agency) de tabletten van 200 mg geschorst. De topische formuleringen (crème en shampoo) blijven nog op de markt. (10)
Levothyroxine is vanaf 1 november 2013 niet meer verkrijgbaar onder de specialiteitsnaam Elthyrone®. Patiënten kunnen aan dezelfde dosis overgeschakeld worden naar een van de twee andere specialiteitsnamen (Euthyrox®, L-Thyroxine®). (11) 
Mencevax®, het polysaccharidevaccin tegen meningokokken van de serogroepen A, C, W en Y verdween van de markt omdat meer immunogene geconjugeerde vaccins met een langere beschermingsduur beschikbaar zijn. (5)
Melperon (Buronil®,) een antipsychoticum van de butyrofenongroep is eveneens van de markt gehaald. (5)

Nieuwe informatie over geneesmiddelen
Diclofenac blijkt eenzelfde cardiovasculair risico te geven als de COX-2 inhibitoren. Daarom is het nu gecontraïndiceerd bij ischemische hart- en vaatziekten en hartfalen. Deze contraïndicatie geldt niet voor de topische formuleringen (crème en zalf). (12)
Codeïnepreparaten zijn in België voorschriftplichtig geworden (13) en gecontraïndiceerd bij kinderen tot 6 jaar. In het Verenigd Koninkrijk is de MHRA (Medicines and Healthcare products Regulatory Agency) verder gegaan in de beperkingen voor codeïnegebruik bij kinderen wegens het veroorzaken van levensbedreigende en soms fatale obstructieve slaapapneu. Codeïne is daar nu gecontraïndiceerd bij kinderen tot 12 jaar. Tussen 13 en 18 jaar wordt restrictief gebruik aanbevolen: enkel voor acute pijn die niet onder controle is met paracetamol of NSAID. De maximale dagdosis dient beperkt te worden tot 240 mg, te geven in 3 tot 4 giften met een interval van minimum 6 uur en een behandelduur van maximaal 3 dagen. Het is daarbij ook gecontraïndiceerd bij tonsillectomie of adenoïdectomie, ademhalingsstoornissen zowel van neuromusculaire, cardiale als infectieuze oorzaak. Tevens is het gecontraïndiceerd bij supersnelle metaboliseerders van CYP2D6. Normaal wordt een kleine fractie (ongeveer 10%) van codeïne via CYP2D6 omgezet tot morfine. Dit kan echter substantieel meer zijn bij supersnelle metaboliseerders van CYP2D6. (14, 15) In dit verband dient nog te worden vermeld dat morfine overgaat naar de moedermelk en dat een melding van overlijden van een 13 dagen oude baby vermoedelijk door morfineïntoxicatie beschreven is bij een moeder die borstvoeding gaf en zelf een supersnelle metaboliseerder van CYP2D6 bleek te zijn. (16)
Het gebruik van mucolytica zoals acetylcysteïne, broomhexine en carbocysteïne is af te raden bij kinderen onder de leeftijd van 2 jaar met een luchtweginfectie. De argumentatie van het FAGG (Federaal Agentschap voor Geneesmiddelen en Gezondheidsproducten) hiervoor is het ontbreken van bewijs van doeltreffendheid, het ontbreken van farmacokinetische of dose finding studies in deze leeftijdsgroep en de mogelijkheid van optreden van paradoxale reacties met bronchiale obstructie en soms aanhoudende hoest. Dit laatste kan worden verklaard door het feit dat jonge kinderen slechts een beperkt vermogen hebben om slijm te evacueren. (17)
Het FAGG heeft de aanbevelingen voor het gebruik van metoclopramide (Primperan®, Dibertil®,Migpriv®) herzien omwille van [1] het optreden van extrapyramidale verschijnselen met onder meer onomkeerbare tardieve dyskinesie bij langdurige behandeling, [2] ernstige bradycardie, hypotensie, AVblok bij intraveneuze toediening (vooral bij oudere patiënten met geleidingsstoornissen, gestoorde electrolyten, of gebruik van medicatie die het QTinterval verlengt), en [3] de observatie dat de meldingen van extrapyramidale bijwerkingen bij kinderen 6x hoger zijn dan bij volwassenen, terwijl het geneesmiddel bij kinderen minder effectief lijkt te zijn. De herziening door het FAGG behelst een beperking van dosis, indicatie en duur van behandeling. De duur wordt beperkt tot maximaal 5 dagen. De dosis wordt beperkt tot maximaal 0,5 mg/kg/dag. Dit betekent een gebruikelijke dosering bij volwassenen van 3x daags 10 mg, voor kinderen jonger dan 1 jaar is het gecontraïndiceerd, voor kinderen ouder dan 1 jaar is de dosering 0,1 tot 0,15 mg/kg tot 3 maal daags. Er is geen indicatie voor gastroparese, dyspepsie, gastro-oesofageale refluxziekte of hulpmiddel bij chirurgische en radiologische behandelingen wegens geen bewezen effect. Bij volwassenen is er wel een indicatie voor de preventie van misselijkheid en braken postoperatief (PONV; postoperative nausea and vomiting), door radiotherapie geïnduceerd en de door chemotherapie geïnduceerde vertraagde (maar niet acute) misselijkheid en braken. Verder heeft het zijn plaats in de symptomatische behandeling van misselijkheid en braken (vooral) geassocieerd met acute migraine, om de absorptie van orale analgetica te verbeteren. Bij kinderen ouder dan 1 jaar kan metoclopramide gebruikt worden bij de behandeling van PONV en als 2de lijnsbehandeling voor de preventie van chemotherapie-geïnduceerde misselijkheid en braken. (18, 19)   Recent werd ook gemeld dat metoclopramide parkinsonisme kan induceren, gekenmerkt door bradykinesie gepaard gaande met rigiditeit, rusttremor of houdingsinstabiliteit. Dit metoclopramide-geïnduceerd parkinsonisme kan ernstige vormen aannemen en komt mogelijk vaker voor dan gedacht. Het is dus belangrijk hieraan te denken wanneer parkinsonisme ontstaat tijdens gebruik van metoclopramide. Risicofactoren zijn het vrouwelijk geslacht, gevorderde leeftijd, polyfarmacie en diabetes mellitus. (20)
Drie meta-analyses konden geen beschermend effect van Omega-3 supplementen op cardiovasculaire ziekte of mortaliteit aantonen in secundaire preventie. Het betrof een meta-analyse met enkel dubbelblinde placebo-gecontroleerde studies (21), een meta-analyse met gerandomiseerde dubbelblinde en open studies (22) en een meta-analyse met zowel gerandomiseerde als observationele studies (23). In deze studies werd gemiddeld 1,5 g Omega-3 per dag als supplement gegeven gedurende 2 jaar. (24) In een recente meta-analyse waarin 1 g/dag gedurende 5 jaar werd gegeven kon ook in primaire preventie geen beschermend cardiovasculair effect worden aangetoond. (25)   
Een recente meta-analyse van 50 gerandomiseerde placebo-gecontroleerde studies met minimum follow-up periode van 6 maanden bevatte 294.478 patiënten en vond geen effect van vitamines en anti-oxidanten op hart- en vaatziekten. Vitamine E vertoonde een daling in het aantal hartinfarcten t.o.v. placebo maar enkel in 8 onderzoeken waarin de industrie de supplementen aanleverde. De auteurs concluderen dat, alhoewel natuurlijke vitamines een gunstig effect hebben op hart- en vaatziekten, geen effect van vitamine- en anti-oxidantsupplementen kon worden aangetoond. Er is dan ook geen plaats voor het actief aanbevelen van deze supplementen. (26, 27)  
Een systematische Cochrane review van placebo-gecontroleerde studies ging na of extra vitamine C inname van minimaal 200 mg/dag helpt bij verkoudheid. Er bleek geen vermindering van duur of ernst van de verkoudheid aantoonbaar te zijn. Het preventief gebruik van vitamine C halveerde het risico op het krijgen van een verkoudheid enkel bij die personen die zware inspanning leverden zoals marathonlopers. Bij andere personen had het preventief gebruik van vitamine C geen effect op het krijgen van een verkoudheid, maar waren duur en ernst in lichte mate verminderd. (28)

Teruggetrokken studies      
Recent werden 2 studies in hoog aangeschreven tijdschriften door de tijdschriften teruggetrokken wegens twijfels over de kwaliteit van de gegevens of na heranalyse van de data. Het betrof studies waarin een voordeel van valsartan werd gevonden ten opzichte van non-ARB (angiotensione receptor blocker) therapie: de Kyoto Heart Study bij patiënten met hart- en vaatziekten (29, 30), en de Jikei Heart Study bij patiënten met hypertensie, hartfalen en coronairlijden (31, 32). Een derde studie waarvan de resultaten in twijfel getrokken werden betrof de Decrease-1 studie (33) die een perioperatief beschermend effect van bisoprolol versus placebo aantoonde. Een recente meta-analyse kon dit niet bevestigen en toonde eerder een verhoogd risico op hartinfarct bij perioperatief gebruik van een beta-blokker, wanneer de Decrease-1 studie niet in de meta-analyse werd opgenomen. Er zijn dus geen argumenten om perioperatief gebruik van beta-blokkers aan te bevelen.(34)   

Referenties
1.	Recente informatie. Folia Pharmacotherapeutica 2013; 40:60.
2.	Recente informatie. Folia Pharmacotherapeutica 2013; 40:70.
3.	Recente informatie. Folia Pharmacotherapeutica 2013; 40:80; 
4.	http://www.ema.europa.eu/ema/index.jsp?curl=pages/medicines/human/medicines/002041/human_med_001542.jsp&mid=WC0b01ac058001d124
5.	Recente informatie. Folia Pharmacotherapeutica 2013; 40:80
6.	http://www.ema.europa.eu/ema/index.jsp?curl=pages/medicines/human/medicines/002455/human_med_001588.jsp&mid=WC0b01ac058001d124
7.	http://www.ema.europa.eu/ema/index.jsp?curl=pages/medicines/human/medicines/002108/human_med_001444.jsp&mid=WC0b01ac058001d124
8.	Goed om weten. Folia Pharmacotherapeutica 2013; 40:51
9.	http://www.fagg-afmps.be/nl/news/news_tetrazepam_2013_07.jsp
10.	http://www.fagg-afmps.be/nl/news/news_ketoconazole.jsp
11.	Recente informatie. Folia Pharmacotherapeutica 2013; 40:60-61.
12.	WHO Pharmaceuticals Newsletter 2013; 4:5-6
13.	Medegedeeld door het Centrum voor Geneesmiddelenbewaking. Folia Pharmacotherapeutica 2013; 40:27.
14.	WHO Pharmaceuticals Newsletter 2013; 4:4-5
15.	Geneesmiddelenbewaking: beperking van het gebruik van codeïne als analgeticum bij kinderen. Folia Pharmacotherapeutica 2013; 40:81
16.	Koren G, Cairns J, Chitayat D, Gaedigk A, Leeder SJ. Pharmacogenetics of morphine poisoning in a breastfed neonate of a codeine-prescribed mother. Lancet. 2006; 368:704
17.	Medegedeeld door het Centrum voor Geneesmiddelenbewaking. Folia Pharmacotherapeutica 2013; 40:72.
18.	Het Europees Geneesmiddelenbureau beperkt het gebruik van metoclopramide. Folia Pharmacotherapeutica 2013; 40:78
19.	http://www.fagg-afmps.be/nl/news/news_metoclopramide_2013_08.jsp
20.	de Ronde MWJ, Kingma HJ, Munts AG. Ernstig parkinsonisme door metoclopramide. Ned Tijdschr Geneeskd. 2013;157:A6037
21.	Kwak SM, Myung SK, Lee YJ, Seo HG; Korean Meta-analysis Study Group. Efficacy of omega-3 fatty acid supplements (eicosapentaenoic acid and docosahexaenoic acid) in the secondary prevention of cardiovascular disease: a meta-analysis of randomized, double-blind, placebo-controlled trials. Arch Int Med 2012; 172:686-94
22.	Rizos EC, Ntzani EE, Bika E, Kostapanos MS, Elisaf MS. Association between omega-3 fatty acid supplementation and risk of major cardiovascular disease events: a systematic review and meta-analysis. JAMA 2012; 308: 1024-33
23.	Chowdhury R, Stevens S, Gorman D, Pan A, Warnakula S, Chowdhury S, Ward H, Johnson L, Crowe F, Hu FB, Franco OH. Association between fish consumption, long chain omega 3 fatty acids, and risk of cerebrovascular disease: systematic review and meta-analysis. Br Med J 2012; 345:e6698.
24.	Omega-3-vetzuren en cardiovasculaire preventie: feit of fictie? Folia Pharmacotherapeutica 2013; 40:50-51.
25.	The Risk and Prevention Study Collaborative Group. n–3 Fatty Acids in Patients with Multiple Cardiovascular Risk Factors. N Engl J Med 2013; 368: 1800-8
26.	Myung SK, Ju W, Cho B, Oh SW, Park SM, Koo BK, Park BJ; Korean Meta-Analysis Study Group. Efficacy of vitamin and antioxidant supplements in prevention of cardiovascular disease: systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials. BMJ. 2013;346:f10.
27.	van der Zee T, Blanker MH. Vitamines en antioxidanten hebben echt geen effect op hartvaatziekte. Ned Tijdschr Geneeskd. 2013;157:A6132.
28.	Hemilä H, Chalker E. Vitamin C for preventing and treating the common cold. Cochrane Database Syst Rev 2013; 1:CD000980
29.	Sawada T, Yamada H, Dahlöf B, Matsubara H, for the KYOTO Heart Study Group. Effects of valsartan on morbidity and mortality in uncontrolled hypertensive patients with high cardiovascular risks: KYOTO HEART Study. Eur Heart J 2009; 30:2461–2469
30.	Retraction of: Effects of valsartan on morbidity and mortality in uncontrolled hypertensive patients with high cardiovascular risks: KYOTO HEART Study. Eur Heart J 2013; 34: 1023
31.	Mochizuki S, Dahlöf B, Shimizu M, Ikewaki K, Yoshikawa M, Taniguchi I, Ohta M, Yamada T, Ogawa K, Kanae K, Kawai M, Seki S, Okazaki F, Taniguchi M, Yoshida S, Tajima N, for the Jikei Heart Study group. Valsartan in a Japanese population with hypertension and other cardiovascular disease (Jikei Heart Study): a randomised, open-label, blinded endpoint morbidity-mortality study. The Lancet 2007; 369: 1431 – 9. 
32.	The Lancet editors. RETRACTED: Valsartan in a Japanese population with hypertension and other cardiovascular disease (Jikei Heart Study): a randomised, open-label, blinded endpoint morbidity-mortality study. The Lancet 2013; 382:843.
33.	Poldermans D, Boersma E, Bax JJ, Thomson IR, van de Ven LLM, Blankensteijn JD, Baars HF, Yo TI, Trocino G, Vigna C, Roelandt JRTC, Fioretti PM, Paelinck B, van Urk H, for the Dutch Echocardiographic Cardiac Risk Evaluation Applying Stress Echocardiography Study Group. The Effect of Bisoprolol on Perioperative Mortality and Myocardial Infarction in High-Risk Patients Undergoing Vascular Surgery. N Engl J Med 1999; 341:1789-1794.
34.	Bouri S, Shun-Shin MJ, Cole GD, Mayet J, Francis DP.  Meta-analysis of secure randomised controlled trials of β-blockade to prevent perioperative death in non-cardiac surgery. Heart doi:10.1136/heartjnl-2013-304262.