Farmacologische behandeling in het woonzorgcentrum: rationeel gebruik van zes medicatiegroepen

J. De Lepeleire1,2, J. Mannaerts1,3, I. Beyer1,4, M. Lambert1,4, R. Faelens1,2, 
N. Van den Noortgate1,4, S. Desmaele3, E. Joosten1,4, J. Lisaerde 1,2,
M. Petrovic1,4

1 Belgische Vereniging Gerontologie en Geriatrie
2 Huisarts, CRA
3 Apotheker
4 Geriater 

Contactpersoon: 
Prof Dr Jan De Lepeleire
Academisch Centrum Huisartsgeneeskunde KU Leuven 
Kapucijnenvoer 33 blok J PB 7001
3000 Leuven 
Jan.delepeleire@med.kuleuven.be

In een oogopslag 

Na raadpleging van de literatuur en discussie onder experten wordt nagegaan wat de waarde is van statines, acetylcholinesterase inhibitoren, anticoagulantia, antihypertensiva, antidepressiva, protonpompinhibitoren (PPI’s) en anticoagulantia bij residenten in woonzorgcentra (WZC). 

Samenvatting 

In het kader van de jaarlijkse wintermeeting van de Belgische Vereniging Gerontologie en Geriatrie, 2013 werden zes medicatiegroepen bij ouderen in woonzorgcentra tegen het licht gehouden. Voor de 80 jarigen en ouder moet individueel bekeken worden, afhankelijk van factoren zoals comorbiditeit, functionaliteit, cognitie, levenskwaliteit, prognose, bijwerkingen en interacties of het medisch zinvol blijft een farmacon voor te schrijven.
Het gebruik van statines op hogere leeftijd staat ter discussie. Het nut van acetylcholinesterase inhibitoren in woonzorgcentra blijft vanuit wetenschappelijk en evidence based medicine standpunt onzeker. Antistolling is even protectief bij oudere patiënten met VKF als jongeren maar wordt onvoldoende gebruikt (ageism). In de groep kwetsbare ouderen in het woonzorgcentrum moet een antihypertensieve behandeling kritisch worden bekeken. Antidepressiva worden bij ouderen vaker voorgeschreven dan op grond van de epidemiologie van majeure depressie verwacht zou worden. Antidepressiva hebben enkel een bewezen effect bij majeure depressie. 
Protonpomp inhibitoren (PPI)zijn in hun werking superieur aan de H2 antagonisten 
Wie uitzonderlijk NSAID’s opstart bij ouderen moet steeds ook een PPI voorschrijven. De aanbevolen duur van toediening bij reflux is 4 tot 8 weken. Er zijn gegevens over het effect van deze medicatiegroepen bij 80-plussers nodig. Een individuele aanpak met het afwegen van voor- en nadelen blijft in deze groep onder andere door gebrek aan harde bewijzen, moeilijk maar aangewezen. 

Pharmacological Treatment in Nursing Homes: the rational use of six medication groups  

At the yearly Wintermeeting of the “Belgische Vereniging Gerontologie en Geriatrie” in 2013, the use of six medication groups in nursing homes were studied. For elderly people aged 80 years and over, an individual review is needed, depending on factors like comorbidity, functionality, cognition, quality of life, prognosis, side effects and interactions.
The use of statins in the elderly is under discussion. The usefulness of Het nut van acetylcholinesterase inhibitors in nursing homes remains from a scientific and evidence based point of view uncertain. Anticoagulation is as protective in elderly persons with atrial fibrillation as in younger people but underused (ageism). The use of antihypertensive treatment for frail nursing home residents has to be scrutinized. Antidepressants are prescribed more frequently than should be expected based on the epidemiology of major depression, the only indication with a proven effect. 
Protonpomp inhibitors have a superior effect than H2 antagonists for a recommended period of 4 to 8 weeks. They should be used in association with NSAIDs. More information about the  drugs used for people aged 80 years and over are needed. 
An individual approach looking for a balance between advantages and disadvantages is needed but difficult due to a lack of good evidence. 

Conflict of intrest van de auteurs:

- 	De Lepeleire Jan ontving research fondsen en honoraria voor lezingen, en was lid
 	van advisory boards van Astra Zeneca, Janssen-Cilag en Pfizer

-	Nele Van Den Noortgate ontving honoraria voor lezingen van Amgen, Janssen-Cilag, Mundipharma, Pfizer en was lid van advisory boards van Pfizer

-	Jan Mannaerts, geen conflict of intrest 

-	I. Beyer: ontving honoraria voor lezingen van Novartis, Servier, Amgen en Pfizer

-	M. Lambert: 

-	R. Faelens, geen conflict of intrest 
-	
-	S. Desmaele ontving onderzoeksfondsen van Bayer 

-	J. Lisaerde geen conflict of intrest E. Joosten : geen concflict of intrest

-	M. Petrovic: geen conflict of intrest 

Inleiding 

Een element van kwaliteitsvolle zorg in woonzorgcentra (WZC) is het rationeel medicatiegebruik. Uit een grootschalige studie is bekend dat het medicatiegebruik voor verbetering vatbaar is (1). Eén van de verklarende elementen hiervoor is de uitgebreide multimorbiditeit en polyfarmacie, en een gewijzigde farmacokinetiek en -dynamiek eigen aan kwetsbare ouderen met een geriatrisch profiel. Bovendien is er een gebrek aan op degelijke wetenschappelijke evidentie gebaseerde richtlijnen voor ouderen (2;3).
Eén van de strategieën om bij dit probleem te helpen kan er in bestaan kritisch te kijken wat de juiste indicaties zijn voor sommige medicatiegroepen. Het RVT Formularium geeft aanwijzingen voor het deskundig voorschrijven van geneesmiddelen aan ouderen en vat dit als volgt samen (4):“Voor een optimaal voorschrijfbeleid en om zoveel mogelijk ongewenste effecten te beperken, kunnen volgende aandachtspunten richtinggevend zijn. Indien verschillende pathologiën aanwezig zijn: stellen van prioriteiten in functie van de evolutie van de patiënt, evalueren van de kosten-baten verhouding van de voorgeschreven geneesmiddelen en herevaluatie van de farmacotherapeutische behandeling in functie van de bekomen resultaten.”

Een aantal principes bij mensen aan het einde van hun leven, kunnen daarbij gehanteerd worden (5). Vooreerst kan levensverlengende medicatie in de terminale fase vermeden worden. De zorgdoelen van de oudere, welke op regelmatige basis dienen herzien te worden, spelen een belangrijke rol bij medicatie nazicht. Medicatie voor primaire preventie hebben geen plaats meer, voor secundaire preventie is er discussie omwille van de beperkte absolute winst. Bij revisie van medicatie is het belangrijk rekening te houden met de meest belastende symptomen alsook met de opgetreden bijwerkingen . Ook de zorgdoelen voor de verschillende pathologiën moeten regelmatig gereviseerd worden op hun relatief en absoluut belang (5). Bij het stoppen van medicatie moet men ermee rekening houden dat dit voor de patiënt en de familie veel vragen oproept. Dit proces is dus dynamisch en verschillend voor ieder individu. Het hanteren van medicatie bij ouderen, vergt een continue en complexe overweging tussen de ziekte, de individuele persoon, de efficiëntie en de bijwerkingen van de medicatie. 

 Cruz-Jentoft ea (4) vestigen er de aandacht op dat, vermits er weinig evidentie en ervaring is, clinici hun beslissing baseren op observationeel, beschrijvend en kwalitatief onderzoek. Uitwisseling van ervaring en onderlinge toetsing is hierbij dan ook van groot belang. 

In het kader van de jaarlijkse wintermeeting van de Belgische Vereniging Gerontologie en Geriatrie, bestaat sinds enkele jaren de traditie om met geriaters, huisartsen, coördinerend en raadgevende artsen en apothekers samen na te denken over thema’s die relevant zijn voor de zorg aan de geriatrische patiënt. In 2013 werd ervoor gekozen deze reflectie in het teken te stellen van indicatie tot zes medicatiegroepen: statines, acetylcholinesterase inhibitoren, anticoagulantia, antihypertensiva , antidepressiva en protonpomp inhibitoren (PPI’s). Iedere werkgroep werd voorbereid en begeleid door een trio bestaande uit een geriater, een huisarts en een apotheker. Op basis van een literatuurreview en uitgeschreven casuïstiek werd de problematiek besproken in kleine groepen van maximum dertig personen. Het voorliggend artikel is de weergave van de resultaten van dit proces. 

Statines 

Er is een duidelijke discrepantie tussen de resultaten van observationele studies en RCT trials. Bij 80-plussers zijn er in observationele studies gegevens dat de mortaliteit afneemt met stijgende totale cholesterolwaarden (6). Lage cholesterolwaarden gaan gepaard met een toenemende mortaliteit, met inbegrip van cardiovasculaire oorzaken. Dit is in tegenspraak met de gegevens uit RCT trials, zij het met een doorgaans minder oude studiepopulatie, waar een daling van de totale cholesterol en LDL-cholesterol en een stijging van de HDL-cholesterol met een statine versus placebo een significante reductie geeft van het primair eindpunt (doorgaans gedefinieerd als mortaliteit door combinatie van acute coronaire ziekten, niet-fataal myocardinfarct, niet-fataal en fataal CVA). De Prosper studie is tot nu toe de enige studie die een specifieke oudere doelgroep (70 tot 82 j) onderzocht heeft (7). Er is een significante reductie van het primair cardiovasculair eindpunt in de behandelde groep (40 mg pravastatine versus placebo). Bij nader toezicht is er in feite geen gunstig effect bij personen met alleen risicofactoren (primaire preventie) en is het gunstig effect beperkt tot mannen met een gekende cardiovasculaire ziekte (secundaire preventie).  Oudere en recentere studies in een algemene en gemiddeld dus minder oude studiepopulatie ondersteunen het significant effect van statines voor de reductie van cardiovasculaire aandoeningen bij ouderen met gekende cardiovasculaire aandoeningen.  In een post-hoc analyse van de Jupiter studie bij de groep tussen 70 en 97 jaar (primaire preventie, rovastatine 20 mg/d versus placebo) kon aangetoond worden dat deze therapie een significante daling gaf van het primair eindpunt (8). 
Ongeacht de leeftijd kan men tegenwoordig concluderen dat statines zorgen voor een significant betere overleving en lager risico op cardiovasculaire aandoeningen bij personen met cardiovasculaire risicofactoren zonder cardiovasculaire ziekten (9). Verlaging van de LDL cholesterol heeft een gunstig effect op majeure cardiovasculaire eindpunten en dit effect neemt toe met toenemende daling van het LDL cholesterol  (10;11). Voor de 80 jarigen en ouder zal individueel moeten bekeken worden, afhankelijk van factoren zoals comorbiditeit, functionaliteit, cognitie, levenskwaliteit, prognose of het medisch zinvol is een statine voor te schrijven. Voor secundaire preventie zijn er argumenten pro, voor primaire preventie is het veel minder duidelijk. 

Acetylcholinesterase inhibitoren 
Een recente systematische review komt tot de conclusie dat in de loop der jaren de kosteneffectiviteit van acetylcholinesterase inhibitoren (ACHI) is toegenomen wat vooral te maken heeft met de daling van de kosten door generieke geneesmiddelen (12). De Domino studie vermeldt dat een gebruik van Donepezil over 12 maanden met matige tot ernstige Alzheimer een klinisch relevante beterschap bracht in vergelijking met diegenen die het stopzetten (13;14). De derde gereviseerde versie van de Standaard Dementie van het Nederlands Huisartsgenootschap stelt dat ACHI niet moeten gegeven worden (15) . Zij argumenteren dat “De balans tussen effectiviteit en veiligheid dusdanig is dat er geen overwegend voordeel te verwachten is.  Acetylcholinesterase remmers (rivastigmine en galantamine) tonen een geringe tijdelijke stabilisering in cognitie, ADL of klinisch functioneren bij een kleine (niet te duiden) subgroep van patiënten met licht tot matig-ernstige ziekte van Alzheimer. Hetzelfde geldt voor de glutamaatreceptorantagonist memantine bij patiënten met matig tot ernstige ziekte van Alzheimer”. Het gebruik van acetylcholinesterase inhibitoren blijft vanuit wetenschappelijk en evidence based standpunt onduidelijk met grote variatie (16). Er is duidelijk meer onderzoek nodig naar het effect van stoppen van cholinsterase inhibitoren. Onder andere het effect daarvan op de cognitieve evolutie en de gedrags- en psychologische problemen (BPSD) is onvoldoende duidelijk (5).
 Uit de bespreking kwam naar voor dat het starten van deze medicatie na opname in het WZC weinig zinvol is. Verder werd duidelijk dat verandering van het medicatieschema onmiddellijk na opname in het WZC niet wenselijk is. De indicatie gedragsstoornissen (BPSD) vergt meer wetenschappelijke onderbouwing om zowel het starten als stoppen te onderbouwen. 
Voor een huisarts is het stoppen van een behandeling die door de specialist werd opgestart, moeilijk en wordt niet altijd aanvaard door patiënt en familie .  Het (psychologisch) effect van stoppen van een behandeling op de patiënt/familie mag niet onderschat worden (5). Daarom kan het nuttig zijn om in de ontslagbrief te suggereren dat de AchI na ontslag naar het WZC in tweede tijd kan gestopt worden. In die context is het ook belangrijk dat de specialist bij het opstarten realistische doelen bespreekt met de patiënt en eventueel daar al aangeeft dat deze behandeling in de toekomst mogelijk zal worden gestopt.
Anticoagulantia 

De evaluatie van het trombose- en bloedingsrisico moet altijd gebeuren alvorens antistolling op te starten. In geval van voorkamerfibrillatie (VKF) wordt het risico op embolisch CVA best geëvalueerd aan de hand van de CHA2DS2-VASc score en het bloedingsrisico best via de HAS-BLED score (17) . 

Een oudere patiënt met een even goede TTR (time in therapeutic range) als een jongere patiënt heeft geen hoger bloedingsrisico. Het is echter moeilijker om een vergelijkbare TTR te bereiken.

Valrisico is een moeilijk element. Enerzijds is het geen contra-indicatie voor antistolling, anderzijds moet een voorgeschiedenis van val met een schedeltrauma wel als contra-indicatie worden beschouwd (18). 

Cognitieve stoornissen, ook in een begin stadium, zijn een probleem bij alleenwonende patiënten, terwijl meer gevorderde stoornissen bij een rusthuisbewoner mogelijks minder problemen veroorzaken wat therapietrouw en opvolging betreft.
 
Zowel bij de behandeling van veneuze trombo-embolie als bij VKF tonen alle studies op zijn minst een equivalente efficiëntie aan van de nieuwe anticoagulantia (NOACs) tegenover de "klassieke" behandelingen (19-21).

In vergelijking met de "klassieke" behandelingen hebben de NOACs een gunstig veiligheidsprofiel.
Nadeel is de afwezigheid van een antidotum en van de mogelijkheid tot betrouwbare meting. 
De patiënt die goed gestabiliseerd is onder vitamine K antagonist (VKA) wint weinig of niets qua efficiëntie. Indien een patiënt wordt overgeschakeld naar een NOAC omwille van slechte INR controle moet altijd de oorzaak van slechte INR controle goed worden nagegaan gezien een slechte therapietrouw vermoedelijk niet verbetert onder NOAC.
Ook bij NOACs bestaan er belangrijke geneesmiddelen interacties. Deze betreffen de inhibitoren en inductoren van P-gp en van cytochroom P3A4 (CYP3A4). Amiodarone, verapamil, trazodone en calcium antagonisten zijn enkele voorbeelden. Uit een retrospectieve evaluatie van "real life" gebruik van dabigatran bleek dat de "kwetsbare oudere" een risicogroep blijft in verband met complicaties en dat hierbij de leeftijd, de nierfunctie en een laag lichaamsgewicht de belangrijkste factoren waren, naast inadequaat gebruik van het geneesmiddel en het gebrek aan een antidotum (22).

In het kader van "bridging" voor heelkunde moet zowel rekening worden gehouden met het tromboserisico, als met het bloedingsrisico en de nierfunctie (www.thrombosisguidelinesgroup.be). Antistolling is zeer efficiënt bij oudere patiënten met VKF en wordt nog altijd niet voldoende gebruikt (ageism). De NOACs zouden moeten helpen om deze situatie te verbeteren. Het gebruik van NOACs moet echter op een verantwoorde manier gebeuren, rekening houdend met de bestaande beperkingen. 

Antihypertensiva 

De evidentie voor het behandelen van hypertensie bij 80-plussers is schaars en gebaseerd op een tweetal gerandomiseerde trials. De overige gegevens bij de oudste ouderen zijn vaak afkomstig van subpopulaties uit andere trials waarin enkel de ‘gezonde oudere’ – (zonder belangrijke comorbiditeit) werden geïncludeerd . Deze studies tonen enkel een reductie van ‘stroke’, echter niet van de totale mortaliteit (23). Daarenboven suggereert verder epidemiologisch onderzoek dat de ‘kwetsbare – zorgafhankelijke’ oudere met hogere systolische bloeddruk en/of polsdruk een betere functionele uitkomst heeft (significant minder snel dalen van ADL functie en MMSE score) (24). 

Wat betreft hypertensie toont de Leiden 85-plus studie alsook ander epidemiologisch, beschrijvend onderzoek dat kwetsbare ouderen een betere functionele uitkomst (significant minder snel dalen van ADL functie en MMSE) hebben bij hogere systolische bloeddruk en/of polsdruk en zelfs dat  ouderen met een lage bloeddruk een hogere mortaliteit vertonen (25). Rekening houdend met het gegeven dat minder snel achteruitgaan van de functionaliteit bij ouderen belangrijk is, kan hier afbouw tot stopzetten van antihypertensieve behandeling worden overwogen. Dit lijkt zeer aangewezen bijvoorbeeld in het geval van een verhoogd valrisico door orthostatische hypotensie, polyfarmacie met verhoogd risico op interactie en specifieke co-morbiditeit. 

Wat betreft de keuze van een preparaat is er een voorkeur voor een diureticum en eventuele associatie met een ACE inhibitor. Een beta-lyticum is geen eerste keuze in de oudste oudere (23;26). 
De deelnemers aan de workshop zijn van oordeel dat in de groep van de kwetsbare oudere in het woonzorgcentrum een antihypertensieve behandeling kritisch dient te worden bekeken. Bij mensen met een verhoogd risico op bijwerkingen van medicatie zoals orthostatische hypotensie is er geen evidentie dat een hogere systolische druk een negatief effect heeft op mortaliteit en morbiditeit. Integendeel, uit epidemiologisch onderzoek blijkt dat hogere drukken gepaard gaan met een betere functionele uitkomst. 

Antidepressiva 

In de literatuur werd aangetoond dat 25% van thuiswonende ouderen depressieve symptomen melden, maar slechts 1% tot 9% aan de criteria voor majeure depressie voldoen. Een hogere prevalentie wordt gerapporteerd bij gehospitaliseerde ouderen (36% tot 46%) en ouderen in residentiële zorgvoorzieningen (10% tot 22%). Het gaat om een moeilijke diagnose, waarbij de ernst van de ziekte bepalend is voor de aard van de therapie. 
Antidepressiva worden bij ouderen vaker voorgeschreven dan op grond van de epidemiologie van majeure depressie verwacht zou worden. De PHEBE studie toonde aan dat 40% van bewoners van Belgische woonzorgcentra een antidepressivum kregen (1). Antidepressiva, worden in België ook gebruikt voor andere indicaties dan depressie (slapeloosheid en pijn), weliswaar in lagere dosissen dan in de behandeling van depressie (27). 

Antidepressiva hebben enkel een bewezen effect bij majeure depressie. De huidige evidentie toont aan dat doeltreffendheid van bestaande klassen antidepressiva onderling vergelijkbaar is. 
De evidentie betreffende bijwerkingen suggereert een lichte superioriteit van selectieve serotonine heropname remmers ten opzichte van tricyclische antidepressiva. Specifieke serotonine heropname remmers (SSRIs) zijn veiliger dan tricyclische antidepressiva en mono-amino-oxidase remmers, in het bijzonder in geval van overdosering.
De behandeling met een antidepressivum gedurende vier weken toont een therapeutisch voordeel versus placebo. Voor wat de preventie van opflakkeringen en recidieven betreft dient een antidepressivum minsten gedurende zes maanden na de remissie voortgezet te worden. Bij patiënten met een hoog risico op recidief dient de behandeling tenminste gedurende twee jaar te worden voortgezet. Lange termijn doeltreffendheid bij ouderen werd aangetoond voor dosulepine, nortryptyline en citalopram. 
De beschikbare schaarse evidentie toont aan dat clomipramine, citalopram en sertraline superieur zijn ten opzichte van placebo bij patiënten met dementie met uitgesproken en aanhoudende symptomen van depressie. Bij de keuze van een antidepressivum dient men rekening te houden met contra-indicaties, comorbiditeit, comedicatie en de bovenvermelde veiligheidsaspecten. 
Samenvattend: er is gebrek aan evidentie over het gebruik van antidepressiva bij zeer oude mensen, patiënten met belangrijke comorbiditeit en patiënten met dementie. Tevens ontbreekt het aan studies die nagaan wat de oudere patiënt  en rusthuis bewoner zelf van een behandeling verwacht, hoe hij de werking en bijwerkingen van antidepressiva percipieert en hoe we ouderen meer bij de behandeling kunnen betrekken. Meer gegevens over het effect van antidepressiva bij ouderen, vooral bij 80-plussers, zijn nodig.
Protonpomp inhibitoren  

Gastro-oesophagale refluxproblemen stijgen sterk tussen 50 en 70 jaar, soms tot 30% van de populatie (28). De symptomatologie verschilt sterk van jongere personen: pyrosis en pijn komt minder voor, dysfagie, braken, anorexie en vermagering zijn frequenter aanwezig. Protonpomp inhibitoren (PPI) zijn in hun werking superieur aan de H2 antagonisten (29). Binnen de PPI’s zijn geen grote verschillen (30).

NSAID’s opstarten bij ouderen moet steeds gepaard gaan met een PPI. Acetylsalicylzuur, corticosteroiden, antistollingsproducten, antecedenten van ulcera, belangrijke comorbiditeit kunnen een bijkomende indicatie vormen tot preventief opstarten van PPI bij ouderen (31). 

De aanbevolen duur van de behandeling voor reflux en maagulcus is 4 tot 8 weken (32). 

“Step up”, “step down” en “on demand” zijn procedures om onnodig chronische toediening van PPI’s te voorkomen. PPI’s stoppen is niet steeds eenvoudig omwille van rebound effecten met misselijkheid, eetlustvermindering en verzwakking. 

Wegens wijziging van de pH in de maag door de PPI kan de resorptie van bepaalde geneesmiddelen beïnvloed worden (verhoogde absorptie digoxin, lagere absorptie itraconazole, HIV Atazanavir) (33). Alle PPI’s worden gemetaboliseerd via het cytochroom P450 enzymesysteem, en hierdoor kunnen de PPI’s de hepatische afbraak van andere geneesmiddelen vertragen bijvoorbeeld carbamazepine, phenytoine, diazepam, warfarin en phenprocoumon (33). Omeprazole kan de werking van Clopidogrel tot 40% verminderen. Pantoprazole doet dit veel minder (34;35). 

De ervaring is dat de ‘step down’ strategie bij kwetsbare ouderen niet gemakkelijk is en veel discipline vraagt van de arts en de patiënt.

Discussie
Voor heel wat medicatiegroepen bestaat bijzonder weinig evidentie voor het nut en effect bij ouderen. Er zijn dus zeer goede redenen om, zeker in een woonzorgcentrum en de beperkte(re) levensverwachting, zeer kritisch te kijken naar het medicatiegebruik. Naast het hanteren van de basisprincipes die in de inleiding werden beschreven, werden een heleboel tools ontwikkeld om het medicatiebeleid gericht te onderzoeken. Eén van de mogelijkheden is het Medisch Farmaceutisch Overleg (MFO). Hierbij wordt , na een voorbereiding door de apotheker, met het medisch- verpleegkundig team, in aanwezigheid van de huisarts, de medicatiefiche bestudeerd (36-38). Bij deze procedure is het belangrijk de moeilijke positie van huisarts, coördinerend raadgevend arts en geriater voor ogen te houden. Er worden even veel of meer farmaca opgestart bij ouderen door algemeen internisten, orgaanspecialisten en chirurgen dan door geriaters en huisartsen. Zolang er geen breed gedragen wetenschappelijke consensus is leidend tot een gedragsverandering van artsen met betrekking tot het voorschrijven van farmaca bij ouderen, is het zeer moeilijk het farmaceutisch beleid bij ouderen geïsoleerd te rationaliseren. 

Verder onderzoek, ook observationeel en praktijkgericht, is nodig zijn om het correct gebruik van medicatie bij residenten in woonzorgcentra te verbeteren. In afwachting daarvan moeten we de nauwe indicaties voor een farmaceutische behandeling van ouderen kritisch blijven bewaken.

Reference List

	(1) 	Vander Stichele R, Van de Voorde C, Elseviers M, Verrue C, Soenen K, Smet M, et al. Geneesmiddelengebruik in de Belgische rusthuizen en rust- en verzorgingstehuizen. Brussel: Federaal Kenniscentrum voor de gezondheidszorg; 2006. Report No.: KCE Reprotts vol 47A.
	(2) 	Ekdahl A. How to promote better care of elderly patients with multi-morbidity in Europe: A swedish example. European Geriatric Medicine 2012;3:103-6.
	(3) 	Boyd CM, Darer J, Boult C, Fried LP, Boult L, Wu AW. Clinical practice guidelines and quality of care for older patients with multiple comorbid diseases: implications for pay for performance. JAMA 2005 Aug 10;294(6):716-24.
	(4) 	Farmaka. RVT Formularium 2013. Gent: Farmaka; 2013.
	(5) 	Cruz-Jentoft AJ, Boland B, Rexach L. Drug therapy optimization at the end of life. Drugs Aging 2012 Jun 1;29(6):511-21.
	(6) 	Weverling-Rijnsburger AW, Blauw GJ, Lagaay AM, Knook DL, Meinders AE, Westendorp RG. Total cholesterol and risk of mortality in the oldest old. Lancet 1997 Oct 18;350(9085):1119-23.
	(7) 	Shepherd J, Blauw GJ, Murphy MB, Bollen EL, Buckley BM, Cobbe SM, et al. Pravastatin in elderly individuals at risk of vascular disease (PROSPER): a randomised controlled trial. Lancet 2002 Nov 23;360(9346):1623-30.
	(8) 	Glynn RJ, Koenig W, Nordestgaard BG, Shepherd J, Ridker PM. Rosuvastatin for primary prevention in older persons with elevated C-reactive protein and low to average low-density lipoprotein cholesterol levels: exploratory analysis of a randomized trial. Ann Intern Med 2010 Apr 20;152(8):488-96, W174.
	(9) 	Brugts JJ, Yetgin T, Hoeks SE, Gotto AM, Shepherd J, Westendorp RG, et al. The benefits of statins in people without established cardiovascular disease but with cardiovascular risk factors: meta-analysis of randomised controlled trials. BMJ 2009;338:b2376.
	(10) 	Baigent C, Blackwell L, Emberson J, Holland LE, Reith C, Bhala N, et al. Efficacy and safety of more intensive lowering of LDL cholesterol: a meta-analysis of data from 170,000 participants in 26 randomised trials. Lancet 2010 Nov 13;376(9753):1670-81.
	(11) 	Mihaylova B, Emberson J, Blackwell L, Keech A, Simes J, Barnes EH, et al. The effects of lowering LDL cholesterol with statin therapy in people at low risk of vascular disease: meta-analysis of individual data from 27 randomised trials. Lancet 2012 Aug 11;380(9841):581-90.
	(12) 	Hyde C, Peters J, Bond M, Rogers G, Hoyle M, Anderson R, et al. Evolution of the evidence on the effectiveness and cost-effectiveness of acetylcholinesterase inhibitors and memantine for Alzheimer's disease: systematic review and economic model. Age Ageing 2013 Jan;42(1):14-20.
	(13) 	Jones R, Sheehan B, Phillips P, Juszczak E, Adams J, Baldwin A, et al. DOMINO-AD protocol: donepezil and memantine in moderate to severe Alzheimer's disease - a multicentre RCT. Trials 2009;10:57.
	(14) 	Howard R, McShane R, Lindesay J, Ritchie C, Baldwin A, Barber R, et al. Donepezil and memantine for moderate-to-severe Alzheimer's disease. N Engl J Med 2012 Mar 8;366(10):893-903.
	(15) 	Moll van Charante EP, Perry M, Vernooij-Dassen M, Boswijk D, Stoffels J, Achthoven L, et al. NHG-Standaard Dementie (Derde Herziening). Huisarts en Wetenschap 2012;55:306-17.
	(16) 	Birks J, Harvey RJ. Donepezil for dementia due to Alzheimer's disease. Cochrane Database Syst Rev 2006;(1):CD001190.
	(17) 	Araujo I, Fonseca C, Cardiga R, Fores H, Ferreira R, Gandara F, et al. CHA2DS2-VASc and hasbeled scores: implications for thromboembolic prophylaxis in the elderly with atriam fibrillation. European Geriatric Medicine 2012;4:67-72.
	(18) 	Donze J, Rodondi N, Waeber G, Monney P, Cornuz J, Aujesky D. Scores to predict major bleeding risk during oral anticoagulation therapy: a prospective validation study. Am J Med 2012 Nov;125(11):1095-102.
	(19) 	Patel MR, Mahaffey KW, Garg J, Pan G, Singer DE, Hacke W, et al. Rivaroxaban versus warfarin in nonvalvular atrial fibrillation. N Engl J Med 2011 Sep 8;365(10):883-91.
	(20) 	Connolly SJ, Ezekowitz MD, Yusuf S, Eikelboom J, Oldgren J, Parekh A, et al. Dabigatran versus warfarin in patients with atrial fibrillation. N Engl J Med 2009 Sep 17;361(12):1139-51.
	(21) 	Granger CB, Alexander JH, McMurray JJ, Lopes RD, Hylek EM, Hanna M, et al. Apixaban versus warfarin in patients with atrial fibrillation. N Engl J Med 2011 Sep 15;365(11):981-92.
	(22) 	Harper P, Young L, Merriman E. Bleeding risk with dabigatran in the frail elderly. N Engl J Med 2012 Mar 1;366(9):864-6.
	(23) 	Musini VM, Tejani AM, Bassett K, Wright JM. Pharmacotherapy for hypertension in the elderly. Cochrane Database Syst Rev 2009;(4):CD000028.
	(24) 	Sabayan B, Oleksik AM, Maier AB, van Buchem MA, Poortvliet RK, de RW, et al. High blood pressure and resilience to physical and cognitive decline in the oldest old: the Leiden 85-plus Study. J Am Geriatr Soc 2012 Nov;60(11):2014-9.
	(25) 	van Bemmel T, Gussekloo J, Westendorp RG, Blauw GJ. In a population-based prospective study, no association between high blood pressure and mortality after age 85 years. J Hypertens 2006 Feb;24(2):287-92.
	(26) 	Beckett NS, Peters R, Fletcher AE, Staessen JA, Liu L, Dumitrascu D, et al. Treatment of hypertension in patients 80 years of age or older. N Engl J Med 2008 May 1;358(18):1887-98.
	(27) 	De Lepeleire J, Baeken C, Hennaux P, Schellens P, Snacken J, Spinnewijn B, et al. Het doelmatig gebruik van antidepressiva in de behandeling van andere indicaties dan stemmingsstoornissen. Consensusvergadering. Folia Farmacotherapeutica 2008;35(4).
	(28) 	Pilotto A, Franceschi M, Paris F. Recent advances in the treatment of GERD in the elderly: focus on proton pump inhibitors. Int J Clin Pract 2005 Oct;59(10):1204-9.
	(29) 	BCFI. Transparantiefiche Maagklachten. 2009. 
	(30) 	Pilotto A, Franceschi M, Leandro G, Scarcelli C, D'Ambrosio LP, Paris F, et al. Comparison of four proton pump inhibitors for the short-term treatment of esophagitis in elderly patients. World J Gastroenterol 2007 Sep 7;13(33):4467-72.
	(31) 	Sostres C, Gargallo C, Lanas A. Drug-related damage of the ageing gastrointestinal tract. Best Pract Res Clin Gastroenterol 2009;23(6):849-60.
	(32) 	Franceschi M, Di MF, Leandro G, Maggi S, Pilotto A. Acid-related disorders in the elderly. Best Pract Res Clin Gastroenterol 2009;23(6):839-48.
	(33) 	Blume H, Donath F, Warnke A, Schug BS. Pharmacokinetic drug interaction profiles of proton pump inhibitors. Drug Saf 2006;29(9):769-84.
	(34) 	Thomson AB, Sauve MD, Kassam N, Kamitakahara H. Safety of the long-term use of proton pump inhibitors. World J Gastroenterol 2010 May 21;16(19):2323-30.
	(35) 	Bates DW, Larizgoitia I, Prasopa-Plaizier N, Jha AK. Global priorities for patient safety research. BMJ 2009;338:b1775.
	(36) 	Lemmens S, De Lepeleire J, Laekeman G, Foulon V. Impact van Medisch farmaceutisch overleg in WZC's op het voorschrijven van psychofarmace; Impact van interdisciplinaire medication review op het voorschrijven van geneesmiddelen bij bejaarden in WZC's. Katholieke Universiteit Leuven; 2011.
	(37) 	Royackers M, Foulon V, De Lepeleire J. De meerwaarde van een medische farmaceutisch overleg in de eerste lijn. Een pilootproject Katholieke Universiteit Leuven; 2011.
	(38) 	Royackers M, De Lepeleire J, Foulon V. Medisch-Farmaceutisch overleg in de eerste lijn. Een pilootproject. Huisarts Nu 2012;41:129-33.